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AIDS: Behandlung

Wann sollte mit der Behandlung von HIV begonnen werden? Muss ich die Medikamente wirklich lebenslang einnehmen? Was genau sind eigentlich NRTIs und Proteasehemmer? Im folgenden Beitrag finden Sie Fragen und Antworten zur Behandlung von Aids.

HIV und CD4-Helferzellen: Wann mit der Behandlung beginnen?

Wann man bei einer HIV-Infektion mit der medikamentösen Behandlung beginnen sollte, wird vor allem von der Zahl der CD4-Helferzellen abhängig gemacht. Und vom Tempo, in dem diese Abwehrzellen durch die Aids-Erkrankung reduziert werden. Doch die Geschwindigkeit, in der sich das Immunsystem verschlechtert, ist gar nicht so entscheidend, sagen jetzt Schweizer Wissenschaftler. Denn das Tempo schwankt sowieso unvorhersehbar.

Bisher galt auch das Tempo des CD4-Verlusts als Marker

Zum Hintergrund: Die CD4-Helferzellen sind die Abwehrzellen, die vom Aids-Virus angegriffen und zerstört werden. Manchmal nennt man sie auch T-Helfer-Zellen oder CD4-Lymphozyten. Normalerweise gilt ein Wert von 350 CD4-Zellen pro Mikroliter als kritische Größe. Sinkt der Wert darunter, sollte nach den aktuellen Richtlinien mit der Kombinationstherapie gegen die HIV-Infektion begonnen werden. Und bei einem raschen CD4-Zell-Verlust auch schon schneller – dachten zumindest bisher viele Experten. Dabei ging man davon aus, dass der Zellabbau in gleichbleibendem Tempo abläuft.

Mit der Behandlung schon früher zu beginnen, wenn sich die CD4-Helferzellen besonders rapide reduzieren, ist aber offenbar falsch. Denn wie die Wissenschaftler aus Basel herausfanden, gibt es keinen Unterschied im Krankheitsverlauf zwischen HIV-Infizierten mit raschem und mit langsamem CD4-Abfall. Die Daten von über 2.800 Aids-Patienten waren zu diesem Zweck analysiert worden. Die entscheidende Beobachtung: Nicht nur ist der anfängliche CD4-Zell-Schwund prognostisch kaum aussagekräftig. Es ist auch so, dass dieses Tempo des CD4-Zell-Verlusts auch bei einem Patienten von Phase zu Phase stark schwanken kann – sprich: Es ist kaum vorhersagbar, wie es laufen wird.

CD4-Helferzellen regelmäßig kontrollieren

Deswegen ist die Geschwindigkeit des Zell-Abbaus als Anhaltspunkt für den Beginn der antiviralen Therapie vorerst vom Tisch. Die Autoren empfehlen aber angesichts dieser Temposchwankungen unbedingt, den CD4-Helferzellen-Wert mindestens alls sechs Monate zu kontrollieren – um ggf. auch eine Tempoverschärfung rechtzeitig aufzuspüren. Sonst besteht die Gefahr, den optimalen Zeitpunkt für den Therapiebeginn zu verpassen.

Was bedeutet HAART-Therapie?

Der Begriff HAART bedeutet hochaktive antiretrovirale Therapie und steht für die medikamentöse Behandlung mit drei bis vier Wirkstoffen gleichzeitig. Dahinter steht das seit Mitte der 90er Jahre etablierte Schema, die HI-Viren routinemäßig mit mehreren Medikamenten gleichzeitig anzugreifen.

Mit der HAART (heute im englischen Sprachraum auch cART - combined Anti-Retroviral Therapy- oder in Deutschland schlicht Kombinations-Therapie genannt) soll das Virus zum einen an mehreren Fronten gleichzeitig bekämpft und zum anderen die Gefahr von Resistenzen minimiert werden. "Hochaktiv" ist dabei die etwas aufgehübschte Bezeichnung für "möglichst hoch dosiert". Es geht im Kern darum, die HI-Viren im Körper so rasch und konsequent zu reduzieren wie nur irgend möglich.

Es gibt zahlreiche verschiedene Kombinations-Schemata, wobei meistens Medikamente unterschiedlicher Wirkstoffklassen miteinander kombiniert werden.

Warum werden bei der antiretroviralen Therapie meistens mehrere Wirkstoffe kombiniert?

Die Kombination mehrerer antiretroviraler Wirkstoffe verringert die Gefahr, dass das HI-Virus gegen die Behandlung resistent wird. Bei einer Monotherapie gelingt es den Viren häufig, sich innerhalb kürzester Zeit so zu verändern, dass sie gegen das Medikament unempfindlich werden.

Mit der Gabe von drei oder vier Wirkstoffen gleichzeitig bekämpft man das Virus an "mehreren Fronten", erreicht in der Regel eine raschere Reduktion der aktiven und vermehrungsbereiten Viren und steigert so die Chancen der Behandlung relevant. Im Prinzip geht es darum, dem Virus keine Zeit mehr zu geben, überhaupt erst Resistenzen zu entwickeln.

Warum ist es bei der antiretroviralen Therapie so wichtig, die Medikamente ohne Unterbrechung und möglichst hochdosiert einzunehmen?

Das wichtigste Ziel der medikamentösen Behandlung ist die Verringerung der "Viruslast". Das heißt, die Zahl der aktiven Viren soll so weit heruntergeschraubt werden wie nur irgend möglich.

Wird eine solche Behandlung inkonsequent durchgeführt, zum Beispiel indem die Therapie unterbrochen oder die Dosis stark reduziert wird, steigt das Risiko, dass sich die Viren auf die Medikamente einstellen und resistent werden. Denn leider ist das HI-Virus extrem wandlungsfähig und auch in der Lage, bei Kontakt mit Angreifern (den antiviralen Wirkstoffen) Gegenmaßnahmen zu ergreifen, so dass es unempfindlich gegen die Therapie wird.

Deshalb gilt: Gerade zu Beginn Unterbrechungen der Behandlung unbedingt vermeiden und in der Dosis in enger Abstimmung mit dem behandelnden Arzt die tolerable Höchstdosis anpeilen. Die Resistenzgefahr ist auch einer der Gründe, warum fast immer mehrere antiretrovirale Wirkstoffe parallel eingesetzt werden.

Müssen die Medikamente gegen HIV tatsächlich lebenslang jeden Tag eingenommen werden?

Eindeutig ja. Und zwar gleich aus zwei Gründen. Bei einem Auslassen einzelner Tabletten steigt vor allem die Gefahr einer Resistenzentwicklung der Viren, was sie unempfindlich gegen die Arzneimittel werden lässt. Liegt erst einmal eine solche Resistenz vor, wird die Behandlung erheblich schwieriger, weil auf andere Wirkstoffe ausgewichen werden muss.

Werden die Anti-Viren-Medikamente völlig abgesetzt, kommt es in der Regel nach einigen Wochen zu einem deutlichen Anstieg der Viruslast. Die HI-Viren im Körper vermehren sich dann derart massiv, dass sie das bereits angegriffene Immunsystem zusätzlich schädigen.

Das bedeutet aber nicht, dass man zwingend immer die gleichen Medikamente gegen die AIDS-Bedrohung einnehmen muss. Ein Wechsel ist also möglich. Kommt es zum Beispiel zu Problemen mit der Behandlung, wie z.B. schlechte Verträglichkeit oder Schwierigkeiten bei der Einnahme, sind diese durch einen Austausch einzelner Präparate oft leicht zu beheben, ohne den Behandlungserfolg aufs Spiel zu setzen.

Was ist das Wirkprinzip von Nukleosid-Analoga?

Nukleosid-Analoga waren die ersten Wirkstoffe gegen die HIV-Infektion, die auf den Markt kamen. Das Wirkprinzip beruht wie bei fast allen Nachfolger-Medikamenten auch auf einer Unterbindung oder zumindest Einschränkung der Viren-Vermehrung.

Im Falle der Nukleosid-Analoga ist der Angriffspunkt die "Reverse Transkriptase". Also das Enzym, mit dem das HI-Virus die Wirtszelle dazu bringt, seine Virus-RNA in DNA umzuwandeln. Erst durch diese enzymgesteuerte Umwandlung der Viren-RNA in Viren-DNA nämlich kann die befallene Immunzelle neue Viren produzieren.

Prinzip der Täuschung

Nukleosid-Analoga arbeiten dabei nach dem Prinzip der Täuschung. Sie sind fast identisch aufgebaut wie bestimmte Bausteine der DNA (Nukleoside). Nur ein einzelnes Zuckermolekül ist verändert. Genau das aber verhindert eine Duplizierung der DNA und damit die vom Virus angestrebte Vervielfältigung. Das vom Virus eingeschleuste Kopier-Enzym "Reverse Transkriptase" kann keine haltbaren DNA-Doppelstränge mehr bauen, also entstehen keine neuen Viren mehr.

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Nicht nur das Virus beeinträchtigt

Soweit zur idealtypischen Theorie. In der Praxis gibt es leider auch einige Probleme (sonst wäre Aids längst besiegt). Erstens erreichen die Nukleosid-Analoga oft nicht schnell genug alle befallenen Zellen. Zweitens behindern die fehlerhaften Nukleoside auch normale Stoffwechselvorgänge in gesunden Zellen. Vor allem die Arbeit der Mitochondrien, also der Energie-Lieferanten in den Körperzellen, wird behindert. Die Folge sind zahlreiche Nebenwirkungen und eine damit nur beschränkte Dosierungsmöglichkeit.

Entsprechend ihres Wirkprinzips werden Nukleosid-Analoga auch Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) genannt. Umgangssprachlich auch oft „Nukes“.

Was ist der Unterschied zwischen Nukleosid-Analoga (NRTIs) und Nicht-Nukleosid-Analoga (NNRTIs)

Eigentlich ist der Name der beiden Wirkstoffgruppen noch länger, aber das hätte die Überschrift gesprengt:

  • Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)
  • Nicht-Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Hinter beiden Medikamentengruppen steckt das gleiche Prinzip: die Hemmung der Reversen Transkriptase. Das ist ein Enzym des menschlichen Körpers, das das HI-Virus benötigt, um sich vom RNA-Modus in den DNA-Modus umzuwandeln. Also, um sich zu vermehren.

Täuschungsmanöver oder direkter Angriff

Nur die Methode dieser Emzym-Hemmung ist unterschiedlich. Die Nukleosid-Analoga tun das, in dem sie die Reverse Transkriptase praktisch nachahmen. Aber mit eingebautem Fehler. Das Virus greift dann auf dieses falsche Enzym zurück (also auf das Medikament) und kann sich nicht mehr vermehren. So zumindest das Prinzip.

Die Nicht-Nukleosid-Analoga hemmen das Enzym direkt. Also ohne das Mittel der falschen Kopie. Deshalb "nicht analog".

Um die Verwirrung komplett zu machen, gibt es auch noch die Nukleotid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NtRTI). Einziger Vertreter ist Tenofovir (Viread®). Hier werden also die Nukleotide nachgeahmt, nicht die Nukleoside. Das sind aber letztlkich nur zwei unterschiedliche Arten von DNA-Bausteinen.

Zu den Nukleosid-Analoga gehören:

Zu den Nicht-Nukleosid-Analoga gehören:

Welche Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga (NRTI) auftreten?

Durch den Eingriff in die Doppelstrang-Bildung der DNA sind die möglichen Nebenwirkungen leider sehr zahlreich. Denn neben den Virus-befallenen Zellen werden auch andere Körperzellen von den Nukleosid-Analoga beeinträchtigt – vor allem die sich rasch vermehrenden Zellen.

Das genaue Nebenwirkungsspektrum ist von Wirkstoff zu Wirkstoff etwas unterschiedlich, aber es überwiegen die Parallelen.

Häufige Nebenwirkungen sind:

  • Kopfschmerzen
  • Magen-Darm-Beschwerden
  • Völlegefühl oder Übelkeit
  • Appetitlosigkeit
  • Erbrechen
  • Durchfall
  • Müdigkeit und Abgeschlagenheit
  • Fieber

Vor allem bei längerer Anwendung können außerdem auftreten:

  • Laktatazidose (Ansammlung von Milchsäure im Blut)
  • Knochenmarksschädigung (besonders gefährlich: Verminderung der roten und weißen Blutkörperchen)
  • Nervenschäden
  • Entzündungen der Bauchspeicheldrüse
  • Leberfunktionsstörungen (erhöhte Leberwerte)
  • Lipodystrophie (krankhafte Umlagerung von Körperfett)

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Dürfen Nukleosid-Analoga während der Schwangerschaft eingenommen werden?

Nein. Und das gilt auch für die Stillzeit. Es gibt ein paar Ausnahmen, in denen der Arzt trotz einer Schwangerschaft die weitere Einnahme empfehlen kann, aber abgesehen davon gilt eher ein Verbot.

Was sind Proteasehemmer?

Protease-Hemmer greifen das HI-Virus über die Blockierung eines Enzyms an. Das ist also wie bei den anderen HIV-Medikamenten auch. Allerdings geht es bei den Proteasehemmern nicht gegen die Reverse Transkriptase, sondern eben gegen die Protease.

Die Protease benötigt das HI-Virus, um sich zu vermehren und Nachkömmlinge herzustellen. Das Enzym spaltet Vorstufen der Virus-Proteine so auf, dass daraus neue Viren aufgebaut werden können. Proteasehemmer versuchen, diesen Prozess zu verhindern, in dem sie die Andockstelle der Proteasen blockieren.

Proteasehemmer greifen das Virus also an, nachdem dessen RNA in DNA umgewandelt wurde. Und damit etwas später als die Wirkstoffe, die sich gegen das Enzym Reverse Transkriptase richten (Nukleosid-Analoga, Nuleotid-Analoga u.a.). Denn mit denen wird ja versucht, bereits die RNA-DNA-Umwandlung zu verhindern.

Was unterscheidet die verschiedenen Proteasehemmer?

Es gibt eine ganze Reihe an sogenannten Protease-Hemmern gegen die Aids-Erkrankung. Sie alle beruhen auf dem gleichen Wirkprinzip: Sie blockieren ein Enzym, das das HI-Virus zu seiner Vermehrung benötigt. Danach fangen schon die Unterschiede an.

Zur Zeit sind folgende Protease-Hemmer im Handel:

  • Amprenavir (Agenerase®)
  • Atazanavir (Reyataz®)
  • Fosamprenavir (Telzir®)
  • Indinavir (Crixivan®)
  • Lopinavir (Kaletra®)
  • Nelfinavir (Viracept®)
  • Ritonavir (Norvir®)
  • Saquinavir (Invirase®)
  • Tipranavir (Aptivus®)

Bei den ersten Vertretern hohe Dosierungen notwendig

Die ersten Vertreter der Protease-Hemmer auf dem Markt waren Indinavir und Saquinavir. Beide haben den Nachteil, in sehr hohen Dosierungen geschluckt werden zu müssen, damit sie ausreichend wirken. Dazu muss möglichst exakt alle acht Stunden eine Tablette eingenommen werden.

Der Nachfolger Ritonavir brachte hier schon Fortschritte, weil er praktisch seinen eigenen Abbau blockiert. Aus diesem Grund wird Ritonavir häufig auch zusätzlich zu anderen Protease-Hemmern verschrieben, weil auch deren Abbau gehemmt wird.

Geringere Dosierungen, weniger Resistenzen

Die Protease-Hemmer, die danach auf den Markt kamen, brachten teilweise Verbesserungen auf zwei Ebenen

  • geringere Gefahr der Resistenzentwicklung (Amprenavir, Nelfinavir)
  • bessere Bioverfügbarkeit, also geringere Dosierung möglich (Atazanavir, Fosamprenavir, Lopinavir zusammen mit Ritonavir)

Der jüngste Vertreter der Protease-Hemmer, Tipranavir, hat den großen Vorteil, auch noch dann wirksam zu sein, wenn sich gegen die anderen Vertreter eine Resistenz entwickelt hat. Gleichzeitig kann Tipranavir aber durch einen Nebeneffekt auf den Stoffwechsel in der Leber erhebliche Nebenwirkungen (teilweise lebensbedrohlich) verursachen und ist somit kein Mittel der ersten Wahl.

Fazit: Die Unterschiede sind komplex. Um eine vernünftige Entscheidung für das richtige Präparat bzw. die richtige Kombination (Protease-Hemmer werden meist zusammen mit anderen Aids-Medikamenten gegeben) zu finden, braucht es vor allem einen guten, erfahrenen Arzt.

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Quellen:

  • Deutsche Aidshilfe: HIV-Behandlung. Online unter www.aidshilfe.de (zuletzt aufgerufen am 11. Dezember 2019).
  • PLoS Medicine.

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