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AIDS: Behandlung

Wann sollte mit der Behandlung von HIV begonnen werden? Muss ich die Medikamente wirklich lebenslang einnehmen? Was genau sind eigentlich NRTIs und Proteasehemmer? Im folgenden Beitrag finden Sie Fragen und Antworten zur Behandlung von Aids.

Behandlungsbeginn

HIV und CD4-Helferzellen: Wann mit der Behandlung beginnen?

Wann man bei einer HIV-Infektion mit der medikamentösen Behandlung beginnen sollte, wird vor allem von der Zahl der CD4-Helferzellen abhängig gemacht. Und vom Tempo, in dem diese Abwehrzellen durch die Aids-Erkrankung reduziert werden. Doch die Geschwindigkeit, in der sich das Immunsystem verschlechtert, ist gar nicht so entscheidend, sagen jetzt Schweizer Wissenschaftler. Denn das Tempo schwankt sowieso unvorhersehbar.

Bisher galt auch das Tempo des CD4-Verlusts als Marker

Zum Hintergrund: Die CD4-Helferzellen sind die Abwehrzellen, die vom Aids-Virus angegriffen und zerstört werden. Manchmal nennt man sie auch T-Helfer-Zellen oder CD4-Lymphozyten. Normalerweise gilt ein Wert von 350 CD4-Zellen pro Mikroliter als kritische Größe. Sinkt der Wert darunter, sollte nach den aktuellen Richtlinien mit der Kombinationstherapie gegen die HIV-Infektion begonnen werden. Und bei einem raschen CD4-Zell-Verlust auch schon schneller – dachten zumindest bisher viele Experten. Dabei ging man davon aus, dass der Zellabbau in gleichbleibendem Tempo abläuft.

Mit der Behandlung schon früher zu beginnen, wenn sich die CD4-Helferzellen besonders rapide reduzieren, ist aber offenbar falsch. Denn wie die Wissenschaftler aus Basel herausfanden, gibt es keinen Unterschied im Krankheitsverlauf zwischen HIV-Infizierten mit raschem und mit langsamem CD4-Abfall. Die Daten von über 2.800 Aids-Patienten waren zu diesem Zweck analysiert worden. Die entscheidende Beobachtung: Nicht nur ist der anfängliche CD4-Zell-Schwund prognostisch kaum aussagekräftig. Es ist auch so, dass dieses Tempo des CD4-Zell-Verlusts auch bei einem Patienten von Phase zu Phase stark schwanken kann – sprich: Es ist kaum vorhersagbar, wie es laufen wird.

CD4-Helferzellen regelmäßig kontrollieren

Deswegen ist die Geschwindigkeit des Zell-Abbaus als Anhaltspunkt für den Beginn der antiviralen Therapie vorerst vom Tisch. Die Autoren empfehlen aber angesichts dieser Temposchwankungen unbedingt, den CD4-Helferzellen-Wert mindestens alls sechs Monate zu kontrollieren – um ggf. auch eine Tempoverschärfung rechtzeitig aufzuspüren. Sonst besteht die Gefahr, den optimalen Zeitpunkt für den Therapiebeginn zu verpassen.

Grundprinzipien der Therapie

Was bedeutet HAART-Therapie?

Der Begriff HAART bedeutet hochaktive antiretrovirale Therapie und steht für die medikamentöse Behandlung mit drei bis vier Wirkstoffen gleichzeitig. Dahinter steht das seit Mitte der 90er Jahre etablierte Schema, die HI-Viren routinemäßig mit mehreren Medikamenten gleichzeitig anzugreifen.

Mit der HAART (heute im englischen Sprachraum auch cART - combined Anti-Retroviral Therapy- oder in Deutschland schlicht Kombinations-Therapie genannt) soll das Virus zum einen an mehreren Fronten gleichzeitig bekämpft und zum anderen die Gefahr von Resistenzen minimiert werden. "Hochaktiv" ist dabei die etwas aufgehübschte Bezeichnung für "möglichst hoch dosiert". Es geht im Kern darum, die HI-Viren im Körper so rasch und konsequent zu reduzieren wie nur irgend möglich.

Es gibt zahlreiche verschiedene Kombinations-Schemata, wobei meistens Medikamente unterschiedlicher Wirkstoffklassen miteinander kombiniert werden.

Warum werden bei der antiretroviralen Therapie meistens mehrere Wirkstoffe kombiniert?

Die Kombination mehrerer antiretroviraler Wirkstoffe verringert die Gefahr, dass das HI-Virus gegen die Behandlung resistent wird. Bei einer Monotherapie gelingt es den Viren häufig, sich innerhalb kürzester Zeit so zu verändern, dass sie gegen das Medikament unempfindlich werden.

Mit der Gabe von drei oder vier Wirkstoffen gleichzeitig bekämpft man das Virus an "mehreren Fronten", erreicht in der Regel eine raschere Reduktion der aktiven und vermehrungsbereiten Viren und steigert so die Chancen der Behandlung relevant. Im Prinzip geht es darum, dem Virus keine Zeit mehr zu geben, überhaupt erst Resistenzen zu entwickeln.

Warum ist es bei der antiretroviralen Therapie so wichtig, die Medikamente ohne Unterbrechung und möglichst hochdosiert einzunehmen?

Das wichtigste Ziel der medikamentösen Behandlung ist die Verringerung der "Viruslast". Das heißt, die Zahl der aktiven Viren soll so weit heruntergeschraubt werden wie nur irgend möglich.

Wird eine solche Behandlung inkonsequent durchgeführt, zum Beispiel indem die Therapie unterbrochen oder die Dosis stark reduziert wird, steigt das Risiko, dass sich die Viren auf die Medikamente einstellen und resistent werden. Denn leider ist das HI-Virus extrem wandlungsfähig und auch in der Lage, bei Kontakt mit Angreifern (den antiviralen Wirkstoffen) Gegenmaßnahmen zu ergreifen, so dass es unempfindlich gegen die Therapie wird.

Deshalb gilt: Gerade zu Beginn Unterbrechungen der Behandlung unbedingt vermeiden und in der Dosis in enger Abstimmung mit dem behandelnden Arzt die tolerable Höchstdosis anpeilen. Die Resistenzgefahr ist auch einer der Gründe, warum fast immer mehrere antiretrovirale Wirkstoffe parallel eingesetzt werden.

Müssen die Medikamente gegen HIV tatsächlich lebenslang jeden Tag eingenommen werden?

Eindeutig ja. Und zwar gleich aus zwei Gründen. Bei einem Auslassen einzelner Tabletten steigt vor allem die Gefahr einer Resistenzentwicklung der Viren, was sie unempfindlich gegen die Arzneimittel werden lässt. Liegt erst einmal eine solche Resistenz vor, wird die Behandlung erheblich schwieriger, weil auf andere Wirkstoffe ausgewichen werden muss.

Werden die Anti-Viren-Medikamente völlig abgesetzt, kommt es in der Regel nach einigen Wochen zu einem deutlichen Anstieg der Viruslast. Die HI-Viren im Körper vermehren sich dann derart massiv, dass sie das bereits angegriffene Immunsystem zusätzlich schädigen.

Das bedeutet aber nicht, dass man zwingend immer die gleichen Medikamente gegen die AIDS-Bedrohung einnehmen muss. Ein Wechsel ist also möglich. Kommt es zum Beispiel zu Problemen mit der Behandlung, wie z.B. schlechte Verträglichkeit oder Schwierigkeiten bei der Einnahme, sind diese durch einen Austausch einzelner Präparate oft leicht zu beheben, ohne den Behandlungserfolg aufs Spiel zu setzen.

Aktuelle Leitlinien der HIV-Therapie

Hinweis: Erklärung der Abkürzungen am Ende dieses Abschnitts.

Wann anfangen und womit? Wie umstellen? Sind NRTI verzichtbar? Mit den neuen Entwicklungen in der HIV-Therapie ändern sich auch die Leitlinien beständig.

Mit einer leitliniengerechten Behandlung lässt sich heute bei über 90% der mit HIV-1 infizierten Patienten eine Virussuppression und eine annähernde Normalisierung der Lebenserwartung erzielen. Dabei bleibt die erfolgreiche antiretrovirale Therapie (ART) weiterhin eine ärztliche Herausforderung. Patientenrelevante Behandlungsziele rücken zunehmend in den Fokus, mehr als 25 Wirkstoffe und diverse Fixkombinationen stehen zur Verfügung. Nach welchen Kriterien sollte die Auswahl erfolgen?

Die in den Leitlinien zusammengefassten Erkenntnisse und Empfehlungen dienen als orientierende Basis, auf der dann die therapeutischen Entscheidungen im individuellen Kontext gemeinsam mit dem Patienten zu treffen sind. Ein allgemeingültiges, auf alle Patientengruppen anwendbares Therapieschema gibt es ebenso wenig wie eine einzige allgemeinverbindliche Leitlinie. Mit der Entwicklung neuer Medikamente und dem Zuwachs an studiengenerierter Evidenz bleibt das Geschehen äußerst dynamisch.

Einheitlicher Tenor der Leitlinien: ART für alle HIV-Patienten

Dass mit der ART so rasch wie möglich begonnen werden sollte, ist durch Studien und Daten aus dem klinischen Alltag klar geworden. Insbesondere die vorzeitig abgebrochene START-Studie1 hat hier für einen Erkenntnis- und Bewusstseinsschub gesorgt. Bei frühzeitiger medikamentöser Intervention bleibt das Immunsystem weitestgehend erhalten und das Risiko, AIDS oder andere Komplikationen zu entwickeln, gering.

Die WHO hat ihre Leitlinie2 im Jahr 2016 an diese Evidenz angepasst und spricht sich darin für eine Therapie aller HIV-Patienten aus. Das wird auch in der Leitlinie der International Antiviral Society-USA (IAS-USA)3 aus demselben Jahr so gesehen. Darin wird die Notwendigkeit einer frühzeitigen Therapie für – von wenigen Ausnahmen abgesehen – alle Infizierten betont, die so bald wie möglich nach der Diagnose begonnen werden sollte.

Die europäische AIDS-Gesellschaft (EACS) empfiehlt die ART in ihren 2017 aktualisierten Leitlinien4 allen chronisch mit HIV infizierten Erwachsenen, und zwar unabhängig von der Zahl der CD4-T-Lymphozyten. Je niedriger diese Zahl allerdings ist, desto dringender wird zu einem frühzeitigen Therapiebeginn geraten.

Wann beginnen?

Die aktuelle Deutsch-Österreichische Leitlinie zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion5 wurde Ende November 2017 veröffentlicht. Sie gibt differenzierte Empfehlungen zum Therapiebeginn, die sie von der klinischen Symptomatik und der CD4-Zellzahl abhängig macht. 

Auch für das nationale Expertengremium stellt die HIV-Infektion demnach „grundsätzlich eine Behandlungsindikation dar“ und alle Patientengruppen „sollten“ behandelt werden. Was den Therapiebeginn betrifft, werden allerdings weiterhin Abstufungen gemacht. Wenn es heißt, eine Therapie „soll“ erfolgen, ist gemeint, dass sie eindeutig indiziert ist. Bei „sollte“ ist die Therapie zwar indiziert, ein Abwarten aber vertretbar.

Hinsichtlich der HIV-2-Infektion wird angesichts von Wirksamkeitsproblemen (z.B. von NNRTI) die Rücksprache mit Spezialisten empfohlen und auf eine in Vorbereitung befindliche Leitlinie verwiesen. Bereits existent sind einige weitere DAIG-Leitlinien zu speziellen Fragestellungen, darunter zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft sowie bei Kindern und Jugendlichen, aber etwa auch zur Therapie und Prophylaxe opportunistischer Infektionen. Mit Verweis auf Letztere heißt es in der aktualisierten Therapie-Leitlinie: „Bei Vorliegen bestimmter opportunistischer Infektionen sollte die ART wegen des Risikos eines Immunrekonstitutionssyndroms verzögert begonnen werden.“

Ansonsten wird außer bei symptomatischen Patienten auch bei asymptomatischen HIV-Infizierten mit weniger als 500 CD4-Zellen/μl zur umgehenden Einleitung der Therapie geraten. „Je niedriger die CD4-Zellzahl, desto dringlicher die Therapie“, heißt es in der Leitlinie. Als weitere Dringlichkeitskriterien werden genannt:

  • Schwangerschaft;
  • therapiebedürftige Hepatitis B;
  • chronische Hepatitis C;
  • Lebensalter > 50 Jahre;
  • rasches Absinken der CD4-Zellzahl;
  • Immunsuppression im Rahmen einer systemischen Chemotherapie, Radiotherapie oder von Autoimmunerkrankungen bzw. im Rahmen von Transplantationen.

Mit welchem Therapieregime anfangen?

Die Entscheidung für eine ART ist gleichzeitig die Entscheidung zur lebenslangen und möglichst unterbrechungsfreien Therapie. Therapiepausen haben sich in Studien als kontraproduktiv erwiesen. Nach der Klärung des Therapiebeginns stellt sich dem behandelnden Arzt und seinem Patienten die nächste Frage: Womit anfangen?

Die moderne HIV-Therapie ist eine Kombinationstherapie, der Standard ist – bis jetzt noch – eine Dreifachkombination. Es stehen mehr als zwei Dutzend Medikamente aus fünf Substanzklassen zur Verfügung, die wichtigsten von ihnen sind:

  • nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI),
  • nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI),
  • Integrase-Inhibitoren (INI)
  • und Protease-Inhibitoren (PI).

Auf den ersten Blick erscheint die Vielfalt der möglichen Kombinationen kaum überschaubar.

Gut für die Patienten und den Therapieerfolg: In den letzten zwei Jahrzehnten hat sich das ART-Management dank der Entwicklung von Kombinationspräparaten vereinfacht. Häufig reicht die Einnahme einer Tablette am Tag aus, um den AIDS-Erreger in Schach zu halten.

Immer noch weltweiter Standard: die Dreifachkombination

Die neuen deutsch-österreichischen Therapieempfehlungen sehen den sogenannten Nuke-Backbone, also eine NTRI- bzw. NtRTI-Zweifachkombination, im Zusammenspiel mit einem Integrase-Inhibitor, einem NNRTI oder einem geboosterten Protease-Inhibitor vor. Für jede Variante kommen verschiedene empfohlene Medikamente infrage.

Gegenüber der früheren Leitlinienversion wurde damit die Kombination aus Tenofovir-Disoproxil und Emtricitabin zur Alternative herabgestuft. Grund für die Höhergewichtung von TAF/FTC im Vergleich zu TDF/FTC sind die geringeren Effekte auf glomeruläre Filtrationsrate und Knochendichte. Auch das mit Ritonavir geboosterte Atazanavir gilt aufgrund seiner Nierentoxizität nur noch als Alternative. Die Kombination von Elvitegravir mit TDF/FTC ist bei den Integrase-Inhibitoren ebenso als Alternative weggefallen wie Efavirenz bei den NNRTI und Lopinavir/r bei den Protease-Inhibitoren.

Keine Indikation zur Monotherapie – bis auf zwei Ausnahmen

Eine Monotherapie mit einem der empfohlenen Kombinationspartner ist nicht angezeigt. Ausnahme: Eine Umstellung auf eine PI/r-Monotherapie kann der Leitlinie zufolge in Einzelfällen als Erhaltungstherapie nach längerer Virussuppression vertretbar sein, „da die Option einer Reintensivierung mit zwei Nukleosidanaloga besteht“. 

Unter den Optionen für den zweiten Kombinationspartner rangieren die Integrase-Inhibitoren, angeführt von Dolutegravir mit seiner hohen Resistenzbarriere, an erster Position. Ist das nur eine Frage der alphabetischen Sortierung? In der bereits erwähnten IAS-USA-Leitlinie wird dieser Wirkstoffgruppe erstmals der Vorzug in der Initialtherapie gegeben. Sie sind nicht nur effektiv wirksam, sondern auch deutlich besser verträglich als die Protease-Inhibitoren.

Duale Therapie im Aufwind

Wie steht es mit der immer stärker in den Fokus rückenden dualen Therapie? Die Leitlinienautoren weisen darauf hin, dass „nukleosidanaloga-freie duale Kombinationen helfen, spezifische Nukleosid-/Nukleotidanaloga-Toxizitäten zu vermeiden“, wenn auch eine insgesamt geringere Toxizität bisher weder für die Initialtherapie noch für die Therapieumstellung bei supprimierter Viruslast belegt ist.

Im Fließtext der neuen Leitlinie erfährt die duale Initialtherapie ohne NRTI eine leichte Aufwertung. Die Gleichwertigkeit der virologischen Wirksamkeit der Kombination aus Raltegravir und Lopinvir/r wird weiterhin gewürdigt. Die einschränkenden Bemerkungen zur zugrundeliegenden PROGRESS-Studie sind jetzt aber ebenso verschwunden wie der Vermerk „nicht empfohlen“. Keine explizite Erwähnung finden die Ergebnisse der Proof-of-Concept-Studie PADDLE6 und der Pilotstudie ACTG53537. Sie belegen die ausgeprägte Effektivität der dualen Kombination Dolutegravir/Lamivudin (DTG+3TC) bei therapienaiven Patienten auch bei hoher initialer Viruslast.

Ein Verweis auf die Daten aus den Pilotstudien zu DTG+3TC findet sich dafür im Kapitel zum Therapiewechsel. Eine Umstellung auf ein duales Regime kommt laut Leitlinie vor allem dann infrage, wenn sich toxische Effekte der NRTI bemerkbar machen. Für eine Reihe von dualen Kombinationen liegen mittlerweile Daten aus „adäquat gepowerten“ Umstellungsstudien vor, wie die Leitlinienautoren vermerken. Aufgeführt werden: DRV/r+3TC, ATV/r+3TC, LPV/r+3TC, DRV+MVC und DTG+RPV.

Die aktuellen EACS-Leitlinien4 empfehlen das duale Therapie-Regime (2DR) mit DTG+RPV als „medikamentenklassen-sparende Strategie“ für die Erhaltungstherapie. Das gilt auch für die Zweifachtherapie mit 3TC+DRV/r oder DRV/c bzw. 3TC + ATV/r oder ATV/c. Die Kombination 3TC+PI/r oder die Monotherapie mit DRV/r kommen dagegen nur bei Patienten in Betracht, die folgende Voraussetzungen aufweisen: keine Resistenzen gegenüber dem PI, eine HIV-Viruslast < 50 Kopien/ml für mindestens die letzten 6 Monate und keine chronische HBV-Koinfektion.

Erstmals detaillierte Empfehlungen für den Therapie-Switch

Zurück zur deutsch-österreichischen ART-Leitlinie5: Zu den legitimen Gründen für die Änderung eines effektiven Therapie-Regimes zählen Nebenwirkungen, Komorbiditäten, Adhärenzprobleme, Schwangerschaft, Begleittherapien oder potenzielle Interaktionen, aber auch der Wunsch nach einer Therapievereinfachung, nicht dagegen die Rückstufung einer zuvor als Firstline-Option empfohlenen Substanz durch die Leitlinie.

Erstmals finden sich in der Leitlinie detaillierte Empfehlungen für den Therapie-Switch:

  • Durch die Umstellung darf die Aufrechterhaltung der Virussuppression nicht gefährdet werden.
  • Es muss die gesamte Therapievorgeschichte mit virologischem Ansprechen sowie allen jemals beobachteten Resistenzen und Toxizitäten berücksichtigt werden.
  • Bei Patienten mit Hepatitis B-Koinfektion ist beim Absetzen von TDF oder TAF an die Möglichkeit einer HBV-Reaktivierung zu denken und weiterhin eine HBV-wirksame Substanz einzusetzen (nicht ausschließlich 3TC oder FTC). Ferner ist der fehlende Schutz vor einer HBV-Infektion nach Absetzen von TDF (und in geringerem Ausmaß 3TC und FTC) bei nichtimmunen Personen mit HBV-Infektionsrisiko zu beachten.
  • Ansprechen und Tolerabilität des neuen Regimes sollten innerhalb von 3 Monaten nach der Umstellung kontrolliert werden.

Evidenzbasiertes Gebot zur lebenslangen Dauertherapie

Das Gebot zur lebenslangen und möglichst unterbrechungsfreien Einnahme der ART entspricht weiterhin dem aktuellen Wissensstand. Gleichzeitig sorgen innovative Präparate für eine weniger belastende Therapie. Besteht dann weiterhin die Notwendigkeit zur Abwägung zwischen körperlicher und psychischer Belastung der dauertherapierten Patienten und der Therapiekosten einerseits gegenüber der Prognoseverbesserung andererseits? Nein, finden die Leitlinienexperten. Der entsprechende Passus wurde gestrichen.

Zu eindeutig sind die medizinischen Vorteile der Dauerbehandlung, zu denen neben einer mittlerweile nahezu normalen Lebenserwartung auch die verminderte Infektiosität der Patienten zählt. Bei einer stabilen Senkung der Plasmavirämie unter 50 HIV-RNA-Kopien/ml ist keine Virusübertragung zu erwarten.

In der Leitlinie erwähnte Kohortendaten haben sogar ergeben, dass unter HIV-diskordanten Paaren bereits bei einer anhaltenden Reduzierung der Plasmavirämie unter 200 Kopien/ml keine HIV-Transmission erfolgt. Dieser Schutzeffekt, der seit 2013 in den deutsch-österreichischen Leitlinien thematisiert wird, ist inzwischen zu einem maßgeblichen Motivationsfaktor für den Therapiestart geworden. Die Bedeutung klassischer Präventionsmaßnahmen wird dadurch freilich keineswegs geschmälert.

Abkürzungen:

  • 3TC = Lamivudin
  • ABC = Abacavir
  • ART = antiretrovirale Therapie
  • ATV = Atazanavir
  • CDC = Centers for Disease Control and Prevention
  • DTG = Dolutegravir
  • EACS = European Aids Clinical Society
  • EVF = Efavirenz
  • EVG = Elvitegravir
  • FTC = Emtricitabin
  • HAART = hochaktive antiretrovirale Therapie
  • HAND = HIV-assoziiertes neurokognitives Defizit
  • MVC = Maraviroc
  • NNRTI = nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inibitor
  • NRTI = nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inibitor
  • NtRTI = nukleotidischer Reverse-Transkriptase-Inibitor
  • NVP = Nevirapin
  • LPV = Lopinavir
  • RAL = Raltegravir
  • RTV = Ritonavir
  • TAF = Tenofovir- Alafenamid
  • TDF = Tenofovir-Disoproxil

Nukleosid-Analoga

Was ist das Wirkprinzip von Nukleosid-Analoga?

Nukleosid-Analoga waren die ersten Wirkstoffe gegen die HIV-Infektion, die auf den Markt kamen. Das Wirkprinzip beruht wie bei fast allen Nachfolger-Medikamenten auch auf einer Unterbindung oder zumindest Einschränkung der Viren-Vermehrung.

Im Falle der Nukleosid-Analoga ist der Angriffspunkt die "Reverse Transkriptase". Also das Enzym, mit dem das HI-Virus die Wirtszelle dazu bringt, seine Virus-RNA in DNA umzuwandeln. Erst durch diese enzymgesteuerte Umwandlung der Viren-RNA in Viren-DNA nämlich kann die befallene Immunzelle neue Viren produzieren.

Prinzip der Täuschung

Nukleosid-Analoga arbeiten dabei nach dem Prinzip der Täuschung. Sie sind fast identisch aufgebaut wie bestimmte Bausteine der DNA (Nukleoside). Nur ein einzelnes Zuckermolekül ist verändert. Genau das aber verhindert eine Duplizierung der DNA und damit die vom Virus angestrebte Vervielfältigung. Das vom Virus eingeschleuste Kopier-Enzym "Reverse Transkriptase" kann keine haltbaren DNA-Doppelstränge mehr bauen, also entstehen keine neuen Viren mehr.

Nicht nur das Virus beeinträchtigt

Soweit zur idealtypischen Theorie. In der Praxis gibt es leider auch einige Probleme (sonst wäre Aids längst besiegt). Erstens erreichen die Nukleosid-Analoga oft nicht schnell genug alle befallenen Zellen. Zweitens behindern die fehlerhaften Nukleoside auch normale Stoffwechselvorgänge in gesunden Zellen. Vor allem die Arbeit der Mitochondrien, also der Energie-Lieferanten in den Körperzellen, wird behindert. Die Folge sind zahlreiche Nebenwirkungen und eine damit nur beschränkte Dosierungsmöglichkeit.

Entsprechend ihres Wirkprinzips werden Nukleosid-Analoga auch Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) genannt. Umgangssprachlich auch oft „Nukes“.

Was ist der Unterschied zwischen Nukleosid-Analoga (NRTIs) und Nicht-Nukleosid-Analoga (NNRTIs)

Eigentlich ist der Name der beiden Wirkstoffgruppen noch länger, aber das hätte die Überschrift gesprengt:

  • Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)
  • Nicht-Nukleosid-analoge Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Hinter beiden Medikamentengruppen steckt das gleiche Prinzip: die Hemmung der Reversen Transkriptase. Das ist ein Enzym des menschlichen Körpers, das das HI-Virus benötigt, um sich vom RNA-Modus in den DNA-Modus umzuwandeln. Also, um sich zu vermehren.

Täuschungsmanöver oder direkter Angriff

Nur die Methode dieser Enzym-Hemmung ist unterschiedlich. Die Nukleosid-Analoga tun das, in dem sie die Reverse Transkriptase praktisch nachahmen. Aber mit eingebautem Fehler. Das Virus greift dann auf dieses falsche Enzym zurück (also auf das Medikament) und kann sich nicht mehr vermehren. So zumindest das Prinzip.

Die Nicht-Nukleosid-Analoga hemmen das Enzym direkt. Also ohne das Mittel der falschen Kopie. Deshalb "nicht analog".

Um die Verwirrung komplett zu machen, gibt es auch noch die Nukleotid-analogen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NtRTI). Einziger Vertreter ist Tenofovir (Viread®). Hier werden also die Nukleotide nachgeahmt, nicht die Nukleoside. Das sind aber letztlkich nur zwei unterschiedliche Arten von DNA-Bausteinen.

Zu den Nukleosid-Analoga gehören:

Zu den Nicht-Nukleosid-Analoga gehören:

Welche Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga (NRTI) auftreten?

Durch den Eingriff in die Doppelstrang-Bildung der DNA sind die möglichen Nebenwirkungen leider sehr zahlreich. Denn neben den Virus-befallenen Zellen werden auch andere Körperzellen von den Nukleosid-Analoga beeinträchtigt – vor allem die sich rasch vermehrenden Zellen.

Das genaue Nebenwirkungsspektrum ist von Wirkstoff zu Wirkstoff etwas unterschiedlich, aber es überwiegen die Parallelen.

Häufige Nebenwirkungen sind:

  • Kopfschmerzen
  • Magen-Darm-Beschwerden
  • Völlegefühl oder Übelkeit
  • Appetitlosigkeit
  • Erbrechen
  • Durchfall
  • Müdigkeit und Abgeschlagenheit
  • Fieber

Vor allem bei längerer Anwendung können außerdem auftreten:

  • Laktatazidose (Ansammlung von Milchsäure im Blut)
  • Knochenmarksschädigung (besonders gefährlich: Verminderung der roten und weißen Blutkörperchen)
  • Nervenschäden
  • Entzündungen der Bauchspeicheldrüse
  • Leberfunktionsstörungen (erhöhte Leberwerte)
  • Lipodystrophie (krankhafte Umlagerung von Körperfett)

Dürfen Nukleosid-Analoga während der Schwangerschaft eingenommen werden?

Nein. Und das gilt auch für die Stillzeit. Es gibt ein paar Ausnahmen, in denen der Arzt trotz einer Schwangerschaft die weitere Einnahme empfehlen kann, aber abgesehen davon gilt eher ein Verbot.

Proteasehemmer

Was sind Proteasehemmer?

Protease-Hemmer greifen das HI-Virus über die Blockierung eines Enzyms an. Das ist also wie bei den anderen HIV-Medikamenten auch. Allerdings geht es bei den Proteasehemmern nicht gegen die Reverse Transkriptase, sondern eben gegen die Protease.

Die Protease benötigt das HI-Virus, um sich zu vermehren und Nachkömmlinge herzustellen. Das Enzym spaltet Vorstufen der Virus-Proteine so auf, dass daraus neue Viren aufgebaut werden können. Proteasehemmer versuchen, diesen Prozess zu verhindern, in dem sie die Andockstelle der Proteasen blockieren.

Proteasehemmer greifen das Virus also an, nachdem dessen RNA in DNA umgewandelt wurde. Und damit etwas später als die Wirkstoffe, die sich gegen das Enzym Reverse Transkriptase richten (Nukleosid-Analoga, Nuleotid-Analoga u.a.). Denn mit denen wird ja versucht, bereits die RNA-DNA-Umwandlung zu verhindern.

Was unterscheidet die verschiedenen Proteasehemmer?

Es gibt eine ganze Reihe an sogenannten Protease-Hemmern gegen die Aids-Erkrankung. Sie alle beruhen auf dem gleichen Wirkprinzip: Sie blockieren ein Enzym, das das HI-Virus zu seiner Vermehrung benötigt. Danach fangen schon die Unterschiede an.

Zur Zeit sind folgende Protease-Hemmer im Handel:

  • Amprenavir (Agenerase®)
  • Atazanavir (Reyataz®)
  • Fosamprenavir (Telzir®)
  • Indinavir (Crixivan®)
  • Lopinavir (Kaletra®)
  • Nelfinavir (Viracept®)
  • Ritonavir (Norvir®)
  • Saquinavir (Invirase®)
  • Tipranavir (Aptivus®)

Bei den ersten Vertretern hohe Dosierungen notwendig

Die ersten Vertreter der Protease-Hemmer auf dem Markt waren Indinavir und Saquinavir. Beide haben den Nachteil, in sehr hohen Dosierungen geschluckt werden zu müssen, damit sie ausreichend wirken. Dazu muss möglichst exakt alle acht Stunden eine Tablette eingenommen werden.

Der Nachfolger Ritonavir brachte hier schon Fortschritte, weil er praktisch seinen eigenen Abbau blockiert. Aus diesem Grund wird Ritonavir häufig auch zusätzlich zu anderen Protease-Hemmern verschrieben, weil auch deren Abbau gehemmt wird.

Geringere Dosierungen, weniger Resistenzen

Die Protease-Hemmer, die danach auf den Markt kamen, brachten teilweise Verbesserungen auf zwei Ebenen

  • geringere Gefahr der Resistenzentwicklung (Amprenavir, Nelfinavir)
  • bessere Bioverfügbarkeit, also geringere Dosierung möglich (Atazanavir, Fosamprenavir, Lopinavir zusammen mit Ritonavir)

Der jüngste Vertreter der Protease-Hemmer, Tipranavir, hat den großen Vorteil, auch noch dann wirksam zu sein, wenn sich gegen die anderen Vertreter eine Resistenz entwickelt hat. Gleichzeitig kann Tipranavir aber durch einen Nebeneffekt auf den Stoffwechsel in der Leber erhebliche Nebenwirkungen (teilweise lebensbedrohlich) verursachen und ist somit kein Mittel der ersten Wahl.

Fazit: Die Unterschiede sind komplex. Um eine vernünftige Entscheidung für das richtige Präparat bzw. die richtige Kombination (Protease-Hemmer werden meist zusammen mit anderen Aids-Medikamenten gegeben) zu finden, braucht es vor allem einen guten, erfahrenen Arzt.

Behandlungsziel Lebensqualität

Therapieziel 2020 ff: weniger Medikamente, mehr Lebensqualität

Die Lebensqualität rückt als wesentliches Behandlungsziel bei HIV-Patienten zunehmend in den Fokus. Was bedeutet das für die nahe Zukunft der antiretroviralen Therapie?

Die bisherige Entwicklung der HIV-Therapie scheint an ein vorläufiges Ende gekommen zu sein, was ihre Wirksamkeit betrifft. Mit den aktuell empfohlenen Therapieregimes ist bei den meisten HIV-Patienten eine Supprimierung der Viruslast unter die Nachweisgrenze erreichbar.

HIV-Patienten werden immer älter

Tatsächlich stirbt heute nur noch eine sehr kleine Minderheit der adäquat behandelten HIV-Patienten an AIDS. In den Kontrollarmen zweier Studien (SMART und ESPRIT) etwa war AIDS nur für 2 von 62 Todesfällen (3%) verantwortlich. Die Patienten, die unter suppressiver antiretroviraler Therapie eine CD4-Zellzahl von mindestens 350 Zellen/µl aufwiesen, starben vorrangig an kardiovaskulären Erkrankungen (31%) und HIV-unabhängigen Malignomen (19%). In der Patientengruppe mit einer CD4-Zellzahl über 500/µl fand sich kein Hinweis auf eine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Mortalität.8

Aktuelle Untersuchungen bestätigen den Trend zu einer annähernden Normalisierung der Lebenserwartung von HIV-Patienten – die frühzeitige Erkennung und Behandlung immer vorausgesetzt. Liegt die CD4-Zellzahl nach einem Jahr Therapie über 350/μl, kann einem heute 20-jährigen HIV-Infizierten eine voraussichtliche Lebensspanne von 78 Jahren prognostiziert werden. Die durchschnittliche Therapiedauer wird etwa vier Jahrzehnte betragen, in denen die Patienten mehr als 60.000 Medikamentendosen einnehmen, wenn sie eine Dreifachtherapie erhalten.9

Lebensqualität verstärkt im Fokus

Das Primärziel der langfristigen Lebensverlängerung ist dank der Etablierung einer hocheffektiven antiretroviralen Therapie (ART bzw. HAART) in den meisten Fällen erreichbar. Allerdings um den Preis einer lebenslangen und möglichst unterbrechungsfreien Dauerbehandlung. Eine Heilbarkeit der HIV-Infektion ist nicht in Sicht und Therapiepausen haben sich als kontraproduktiv erwiesen. Bei einer Unterbrechung der Tabletteneinnahme kehrt das Virus rasch aus latent infizierten Zellen zurück.

Somit rücken vermehrt andere Behandlungsziele in den Vordergrund, insbesondere eine hohe Lebensqualität. Diese ist keineswegs gleichbedeutend mit einer gesteigerten Lebenserwartung. Ein wichtiger Innovationsschub hat mit der Entwicklung von Fixkombinationen stattgefunden, die eine vollständige ART in einer einzigen Tablette enthalten. Die Patienten und das Gesundheitssystem profitieren davon in mehrfacher Hinsicht10:

  • verminderte Tablettenzahl;
  • verbesserte Adhärenz;
  • gestiegene Patientenzufriedenheit;
  • verbesserte Lebensqualität;
  • seltenere Krankenhausaufenthalte;
  • geringere Kosten für das Gesundheitssystem.

Viruspersistenz und Therapie bedrohen die Gesundheit

Diese Erfolge dürfen aber über die weiter bestehenden und mit der zunehmenden Altersspanne der Patienten noch wachsenden Herausforderungen nicht hinwegtäuschen. Einerseits führt die Viruspersistenz im Körper über die chronische Immunaktivierung zu Folgeschäden an Organen mit einer erhöhten Prävalenz an Komorbiditäten. Andererseits kann die kumulative Langzeit-Exposition gegenüber antiretroviralen Substanzen für die Patienten zum Problem werden und ihr Risiko für verschiedene therapieassoziierte Erkrankungen erhöhen11,12, wie etwa:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen;
  • Diabetes;
  • chronische Nierenerkrankung;
  • Osteopenie und Osteoporose;
  • terminale Lebererkrankungen;
  • Dyslipidämie und Lipodystrophie.

Eine erfolgreiche Therapie definiert sich eben nicht nur über die Viruslast und immunologische Parameter, sondern maßgeblich auch über ihre Verträglichkeit und die positiven Effekte auf das körperliche und seelische Befinden des Patienten. Die Vermeidung von Toxizitäten und Medikamenteninteraktionen, wie sie bisher vor allem unter (älteren) NTRI und geboosterten Protease-Inhibitoren beobachtet werden, ist deshalb ein wichtiges Ziel für die HIV-Medizin der nahen Zukunft. Das gilt auch für die Prävention und Therapie von Komorbiditäten und die Förderung der Adhärenz und Lebensqualität.

Lebenslange ART: Welche Medikamente sind wirklich essenziell?

Diese Erkenntnis hat mittlerweile Eingang in die Leitlinien zur HIV-Therapie gefunden. Es wird gefordert, „potenzielle Risiken, die mit einer lebenslangen Therapie verbunden sind, zu reduzieren“12. Zudem wird empfohlen, eine Modifikation der Behandlung anzustreben, um Nebenwirkungen zu minimieren, eine leichtere Behandlung von Komorbiditäten zu ermöglichen und die Lebensqualität zu verbessern13.

Wie ist das zu erreichen? Neben einer individualisierten Therapie und dem Bemühen um neue Therapieformen zeichnet sich hier eine spannende Entwicklung ab, die in reduzierten Therapiekombinationen als neuem Standard münden könnte. Getreu dem Grundsatz: Kein Patient sollte mehr Medikamente als nötig einnehmen12,14.

Das ist aus mehreren Gründen ein zu beherzigendes Gebot. Denn wie es künftig um Herz, Nieren, Knochen und andere Organe in der alternden HIV-Population stehen wird, ist eine noch offene Frage. Sicher ist aber, dass die bekannten Altersprobleme wie Komorbiditätslast und Polypharmazie hinzukommen werden.

Schließlich ist das epidemiologisch so bedeutsame Ziel, die Rate an Neuinfektionen einzudämmen, vom konsequenten Ausschöpfen der Versorgungspotenziale abhängig – und damit auch von der Lebensqualität unter Therapie als einem essenziellen Adhärenzfaktor.

Drei Medikamente, zwei Angriffspunkte – so lautet in vereinfachter Form das immer noch gültige ART-Dogma. Eine Nukleosidanaloga-Zweifachkombination, der Nuke-Backbone, dient als obligate Komponente, mit der ein drittes Medikament kombiniert wird. Dieser 3DR-Therapiestandard hat sich auf Basis der Wirksamkeit und Sicherheit der zur damaligen Zeit verfügbaren Substanzen herausgebildet.12,13,15

Wird D2R bald zum neuen Standard?

Inzwischen stehen neuere, wirksamere und besser verträgliche antiretrovirale Substanzen (AVR) mit hoher Resistenzbarriere zur Verfügung, allen voran Integrase-Inhibitoren wie z.B. Dolutegravir.16-19 Sie ermöglichen den dualen Therapieansatz mit nur zwei Wirkstoffen (2DR). Ziel ist es, den gleichen Grad an virologischer Kontrolle wie unter dem traditionellen 3DR-Standard zu gewährleisten und gleichzeitig die AVR-Exposition samt potenzieller Neben- und Wechselwirkungen zu reduzieren.20,21

Von Umstellungsstudien zu verschiedenen dualen Regimes als Erhaltungstherapie gehen ermutigende Signale aus, die in den aktualisierten nationalen und internationalen Leitlinien bereits einen vorsichtigen Widerhall finden. Kann der 2DR-Ansatz auch für die Initialtherapie infrage kommen? Erste Daten aus Pilotstudien, z.B. zur dualen Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin bei therapienaiven Patienten, lassen die Frage berechtigt erscheinen. Das Dogma gerät ins Wanken, die Dreifachtherapie könnte bald Geschichte werden.

Quellen:

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  • 3. Günthard HF et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2016 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2016;316(2):191-210
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  • 5. Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion. AWMF 055-001, Version 7 vom 29.11.2017
  • 6. Cahn P et al. Dolutegravir–lamivudine as initial therapy in HIV-1 infected, ARV-naive patients, 48-week results of the PADDLE (Pilot Antiretroviral Design with Dolutegravir LamivudinE) study. J Int AIDS Soc 2017;20(1):21678. doi: 10.7448/IAS.20.01.21678
  • 7. Taiwo BO et al. ACTG A5353: A pilot study of dolutegravir plus lamivudine for initial treatment of HIV-1-infected participants with HIV-1 RNA < 500,000 copies/mL. Clin Infect Dis 2017. doi: 10.1093/cid/cix1083
  • 8. Rodger AJ et al. AIDS 2013;27(6):973-9
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  • 12. DHHS. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. October 2017
  • 13. EACS. EACS guidelines version 9.0. October 2017
  • 14. Golomb BA & Evans MA. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:373-418
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  • 16. AIDS Info. FDA-approved HIV medicines. http://aidsinfo.nih.gov/education-materials/fact-sheets/21/58/fdaapproved-hiv-medicines (Zugriff am 7.5.2018)
  • 17. Lee FJ et al. PLOS One 2014;9:e97482
  • 18. Karmon SL, Markowitz M. Drugs 2013;73(3):213-28
  • 19. Osterholzer DA, Goldman M. Clin Infect Dis 2014;59:265-71
  • 20. Baril JG et al. PLOS One 2016;11:e0148231
  • 21. Llibre JM et al. Lancet 2018;391:839-49
  • Deutsche Aidshilfe: HIV-Behandlung. Online unter www.aidshilfe.de (zuletzt aufgerufen am 11. Dezember 2019).
  • PLoS Medicine.
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