Natalizumab (Tysabri): Wirkung und Nebenwirkungen

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Zuletzt aktualisiert: Donnerstag, 25. Mai 2023 14:30

Wie wirkt Natalizumab (Tysabri^®) bei Multipler Sklerose und was muss ich bei der Einnahme beachten? Und welcher Zusammenhang besteht zwischen dem Medikament und der lebensbedrohlichen Hirninfektion PML (Progressive Multifokale Leukenzephalopathie)? Diese und weitere Fragen beantworten wir in folgendem Beitrag.

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Kritische Bewertung

Tysabri (Natalizumab): eine kritische Bewertung

Tysabri^® enthält den Wirkstoff Natalizumab. Das Medikament ist zugelassen zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) – allerdings nur, wenn es unter der üblichen Basistherapie (z.B. mit Interferon oder Glatiramerazetat/Copaxone^®) zu einer deutlichen Verschlechterung kommt oder die MS insgesamt sehr schwer verläuft. Tysabri^® ist seit 2006 auf dem Markt.

Unsere Zusammenfassung basiert auf einer Bewertung des „Arzneitelegramms“, einer der wenigen pharmakritischen Arzt-Fachzeitschriften in Deutschland.

Wirkmechanismus von Tysabri^®

Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper. Er bindet und blockiert bestimmte Moleküle auf der Zelloberfläche von weißen Blutkörperchen. Diese Moleküle (sogenannte Integrine) sind für die Kommunikation und Wanderbewegungen der Blutzellen wichtig. Dadurch können die weißen Blutkörperchen nicht mehr so gut in Entzündungsherde einwandern. Wie bei allen anderen MS-Medikamenten auch handelt es sich bei Tysabri^® also um einen Entzündungshemmer.

Die Hemmung der weißen Blutkörperchen, die ja im Körper auch als eine Art Polizei fungieren, ist dabei Fluch und Segen zugleich: Entzündungsreize werden unterdrückt, zugleich nimmt aber auch die Widerstandskraft gegen Infekte und bösartige Entartungen ab.

Dosierung von Tysabri^®

Tysabri^® wird als Infusion verabreicht, und zwar alle vier Wochen. Die Infusion dauert etwa eine Stunde.

Wirksamkeit von Tysabri^® im Vergleich zu Plazebo

In der Zulassungsstudie wurde Tysabri^® bei Patienten mit schwerem MS-Verlauf (hohe Schubrate trotz vorheriger Basistherapie mit anderen MS-Medikamenten) mit einem Scheinmedikament verglichen. Tysabri^® senkte die Schubrate im ersten Jahr signifikant (81% unter Plazebo, 26% unter Natalizumab). Auch bei der Messgröße "Zunahme von Behinderungen nach zwei Jahren" schnitt Tysabri^® besser ab (17% vs. 29% unter Plazebo).

Bei mild verlaufender MS hat Natalizumab dagegen offenbar keinen Nutzen.

Wirksamkeit von Tysabri^® im Vergleich zu anderen MS-Wirkstoffen

In einer der Zulassungsstudien wurde Tysabri^® zusätzlich zu einer Interferon-Therapie infundiert und diese Kombination mit der alleinigen Interferon-Gabe verglichen. Alle Studienteilnehmer waren Interferon-vorbehandelt und hatten eine schwer verlaufende MS. Unter der Natalizumab-Interferon-Kombination waren die Schubrate und weitere Progressionsparameter verringert. Allerdings ist eine solche Kombination in Deutschland nicht zugelassen, weil darunter die Gefahr schwerer Nebenwirkungen potentiell zunimmt.

Nebenwirkungen von Tysabri^®

Im Regelfall wird Tysabri^® recht gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Tysabri^® sind Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Infekte (v.a. der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen), Grippe-ähnliche Gliederschmerzen und Müdigkeit. Auch Überempfindlichkeitsreaktionen sind realtiv häufig (bei 1-5% aller Anwender).

Demgegenüber stehen einige sehr schwere Komplikationen, die zwar selten, dafür aber lebensbedrohlich sind. Dazu zählen schwere Leberschäden und die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML, eine lebensbedrohliche virale Infektion des Zentralnervensystems, ermöglicht durch die therapeutische Immunblockade).

Wechselwirkungen von Tysabri^® mit anderen Medikamenten

Vorsicht geboten ist bei Tysabri^® unter der gleichzeitigen Einnahme von anderen Immunblockern, weil dadurch der abwehrschwächende Effekt zu groß wäre.

Fazit

Das Arzneitelegramm rät von der Behandlung mit Natalizumab (Tysabri^®) außerhalb klinischer Studien ab. Die Autoren begründen das mit der Gefahr schwerer Nebenwirkungen (v.a. progressive multifokale Leukenzephalopathie), die der potentielle Nutzen ihrer Einschätzung nach nicht rechtfertigt.

Wirkung

Wie wirkt Natalizumab (Tysabri) gegen MS?

Natalizumab (Tysabri^®) ist ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung der schubförmigen MS. Die Behandlung ist zu erwägen, wenn Basismedikamente wie Interferon beta oder Glatirameracetat nicht wirksam sind und eine hohe Krankheitsaktivität besteht.

Der Antikörper bindet an spezielle Rezeptoren von weißen Blutzellen, die an der Entzündungsreaktion der Multiplen Sklerose beteiligt sind. So können bestimmte Blut- und Abwehrzellen, die die Entzündung aktivieren, nicht so leicht die sogenannte Blut-Hirn-Schranke überwinden. Sie gelangen also nicht mehr in so großer Menge zu den MS-Herden. Bereits in das zentrale Nervensystem eingedrungene Entzündungszellen werden zudem daran gehindert, aus den Blutgefäßen auszutreten und ins Hirngewebe zu wandern.

Tysabri^® wird in der Regel als Infusion einmal pro Monat verabreicht.

MS: Für wen kommt eine Behandlung mit Natalizumab (Tysabri) in Betracht?

Natalizumab ist vor allem dann eine Option, wenn bei einer schubweise verlaufenden Multiplen Sklerose eine Basistherapie mit Interferon nicht zu einer ausreichenden Eindämmung der Krankheitsaktivität führt. Wenn also trotz des Interferons mindestens ein Schub im letzten Jahr aufgetreten ist und auch diagnostische Maßnahmen eine hohe Entzündungsaktivität nachweisen.

So zumindest lauten die offiziellen Empfehlungen. Ob man nach einem Scheitern einer Interferon-Therapie auf ein anderes Medikament umsteigen will, das ebenfalls das Immunsystem unterdrückt und auch ein erhebliches Risikopotential beinhaltet, ist letztlich auch eine individuelle Entscheidung. Immerhin wurde in den Zulassungsstudien zu Tysabri^® ein Rückgang der Schübe um durchschnittlich rund 50% erreicht.

Nicht angewendet werden sollte Natalizumab bei Kindern und Jugendlichen, während der Schwangerschaft und Stillzeit, bei ohnehin schon stark abwehrgeschwächten Personen und möglichst auch nicht in höherem Alter.

Tipps zur Einnahme

Darf man Tysabri gleichzeitig mit Interferon oder Copaxone anwenden?

Nein, die Behandlung mit Natalizumab (Tysabri^®) ist eine Einzelbehandlung, die nicht mit Interferon-Spritzen oder Glatirameracetat (Copaxone^®) kombiniert werden darf – zumindest nicht ohne Absprache mit dem Arzt. Das gilt auch für andere MS-Medikamente, die zu den Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren zählen – also praktisch alle.

Deshalb ist es auch wichtig, den Arzt über etwaige Behandlungen anderer Erkrankungen mit Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen, zu informieren. Dazu zählt auch Kortison.

Risiko schwerer Nebenwirkung soll minimiert werden

Der wesentlichste Grund für das Verbot: Schon die alleinige Behandlung mit Natalizumab geht mit einem gewissen Risiko einer lebensbedrohlichen Virusinfektion des Gehirns einher (PML, Wahrscheinlichkeit bis zu 1:250). Dieses Risiko nimmt noch zu, wenn man andere Medikamente einnimmt, die das Immunsystem unterdrücken.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können unter Natalizumab (Tysabri) auftreten?

Zwar wird Natalizumab (Handelsname: Tysabri^®) meist relativ gut vertragen, dennoch kann es wie bei allen anderen MS-Medikamenten auch zu Nebenwirkungen kommen. Dies sind am häufigsten Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Darüber hinaus kommt es in einigen Fällen zu:

• Schwindel
• Übelkeit
• Gelenk- und Gliederschmerzen
• Infektionsneigung
• Harnwegsinfektionen
• Atemwegsinfekte
• Rachenentzündungen
• Fieber
• Abgeschlagenheit
• depressive Verstimmung
• Leberfunktionsstörungen (selten)
• allergische Reaktionen sind selten, können aber auch auftreten.

Unter länger andauernder Behandlung mit Tysabri^® (mehr als ein Jahr) kann in bis zu 1 von 250 Fällen eine Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) auftreten, eine sehr schwere und lebensbedrohliche Viruserkrankung des zentralen Nervensystems.

Stimmt es, dass man gegen Natalizumab Antikörper bilden kann?

Ja. Die Situation ist hier sehr ähnlich wie bei einer Behandlung mit Interferon. Bis zu 6% derjenigen, bei denen die Multiple Sklerose mit Natalizumab (Tysabri^®) behandelt wird, entwickeln Antikörper gegen den Wirkstoff.

Das Auftreten der Antikörper ist mit einem erheblichen Wirkverlust verbunden. Menschen, die Antikörper gegen Natalizumab entwickeln, leiden zudem auch häufiger unter Nebenwirkungen durch die Infusion, zum Beispiel in Form von Überempfindlichkeitsreaktionen, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Nesselsucht. Bei einem Voranschreiten der Erkrankung trotz der Infusionen von Natalizumab ist deshalb eine Testung auf Antikörper sinnvoll. Dieser Test sollte auch bei negativem Ergebnis einen Monat später noch einmal wiederholt werden.

Sollte man bei einer Antikörperbildung gegen Natalizumab die Behandlung abbrechen?

Da es bei einer Antikörperbildung zu einem Wirksamkeitsverlust des Medikamentes kommt, macht eine weitere Behandlung mit Natalizumab in diesem Fall keinen Sinn mehr. Im Gegenteil: Empfohlen wird ein sofortiger Stopp der Behandlung, ggf. dann verbunden mit dem Wechsel auf einen anderen Wirkstoff.

Stimmt es, dass es unter Natalizumab (Tysabri) zu einer gefährlichen Hirninfektion kommen kann?

Ja, unter der Behandlung mit Natalizumab (Handelsname: Tysabri^®) wurde vermehrt eine gefährliche Virusinfektion des Gehirns festgestellt. Und zwar die sogenannte "Progressive Multifokale Leukenzephalopathie" (PML).

Lebensbedrohliche Viruserkrankung, wenn Abwehr nicht intakt

Dabei handelt es sich um eine schwere Krankheit, die häufig zum Tod führt. Auslöser ist das JC-Virus. Das Virus führt zu einer fortschreitenden Entmarkung der weißen Hirnsubstanz. Die PML ist sehr selten und tritt praktisch nur bei stark abwehrgeschwächten Personen auf. Unter der Behandlung mit Tysabri^® wird das Risiko je nach Quelle (Hersteller oder Behörden) nach einigen Jahren der Einnahme auf 1:3.000 bis 1:250 geschätzt.

Gegen die auslösenden JC-Viren lassen sich auch bei vielen Gesunden Antikörper nachweisen. Somit scheint eine Immunschwäche bei der Krankheitsentstehung eine entscheidende Rolle zu spielen. Die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie wurde bisher am häufigsten bei Menschen mit einer HIV-Infektion, mit fortgeschrittener Krebserkrankung oder unter immunsuppressiver Behandlung beobachtet.

Es bleibt eine individuelle Entscheidung

Einschätzung: Natalizumab (Tysabri^®) wird in der Regel nur dann verordnet, wenn andere Basis-Medikamente wie Interferon keine ausreichende Wirkung erzielen. Inwieweit dann eine Inkaufnahme eines Risikos von 1:250 für eine lebensbedrohliche Erkrankung okay ist oder nicht, ist objektiv nicht zu beantworten. Das muss jeder für sich selbst entscheiden, auch ein Arzt sollte hier nur beraten, nicht aber entscheiden. Es hängt sicher auch davon ab, wie belastend die MS-Symptome sind und wie viel man sich von der Behandlung mit Natalizumab verspricht. Fest steht, dass das Risiko für die Hirninfektion bei kurzzeitiger Einnahme (weniger als 1 Jahr) deutlich geringer ist (bisher kein Fall aufgetreten).

Noch eine weitere Statistik: Bis April 2011 wurden weltweit 102 Fälle von PML bei 82.732 mit Natalizumab behandelten Personen bekannt. Umgerechnet ergeben sich bei einer einmal monatlichen Behandlung für verschiedene Behandlungsdauern folgende Risiken:

Häufigkeit der Infusionen (Behandlungsdauer): bis 24

• PML pro 1.000 Behandelte: 0,3

Häufigkeit der Infusionen (Behandlungsdauer): 24 - 36

• PML pro 1.000 Behandelte: 1,5

Häufigkeit der Infusionen (Behandlungsdauer): 37 - 48

• PML pro 1.000 Behandelte: 0,9

An welchen Symptomen erkennt man eine Hirninfektion (PML) unter Natalizumab?

Leider kann man die Symptome bei der PML (Progressive Multifokale Leukenzephalopathie) nicht leicht von MS-Symptomen unterscheiden. Denn es handelt sich bei beiden Erkrankungen um Entmarkungskrankheiten, die neurologische Beschwerden verursachen.

Eine PML kann sich zu Beginn in Form von Halbseitensymptomen, epileptischen Anfällen, Sprachproblemen, Gleichgewichtsstörungen, Gesichtsfeldausfällen und ähnlichen Beschwerden bemerkbar machen. Nahezu alle aufgezählten Symptome sind auch bei einem Schub der Multiplen Sklerose denkbar. Eine Untersuchung des Nervenwassers (Liquor) und das Fehlen neuer MS-Läsionen in den MRT-Aufnahmen (Magnetresonanztomographie) können die Diagnose sichern.

Welche Faktoren erhöhen das Risiko für eine "Progressive Multifokale Leukenzephalopathie" unter Tysabri?

Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) nennt mögliche Risikofaktoren für die seltene Entwicklung der Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter der Behandlung mit Tysabri^® (Natalizumab).

Demnach erhöht sich das Risiko:

• mit längerer Behandlungsdauer, insbesondere bei über zweijähriger Behandlung
• bei einer vorherigen, anderen immunsuppressiven Behandlung, unabhängig von der Behandlungsdauer mit Tysabri^®
• bei Menschen mit positivem Nachweis von JC-Antikörpern (JC-Viren sind die Auslöser dieser schweren Hirninfektion)

Antikörper gegen JC sind weit verbreitet und bei 50-60% der Menschen mit Multipler Sklerose zu vermuten. Ein positiver Antikörperbefund bedeutet aber nicht zwangsläufig, dass Natalizumab nicht verabreicht werden darf. Die individuelle Risikoeinschätzung und die Entscheidung für oder gegen das Medikament ist in jedem Fall etwas, was Sie gründlich mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin besprechen sollten.

Wann sollte man auf das JC-Virus untersuchen?

Eine klare Empfehlung zur Bluttestung besteht derzeit für Personen mit über zweijähriger Natalizumab-Behandlung und vorheriger immunsuppressiver Behandlung, etwa mit Mitoxantron oder Azathioprin. Dies gilt nicht für eine vorherige Behandlung mit Interferon-Wirkstoffen, Glatirameracetat oder Kortison.

Bei positiver Antikörpertestung sollte Tysabri^® abgesetzt werden bzw. nur nach strenger Risiko-Nutzen-Analyse weiter verabreicht werden. Ein negativer Antikörpernachweis bedeutet nicht, dass kein Risiko besteht. Deshalb werden jährlich wiederholte Testungen empfohlen.

Studien

Studienteilnehmer profitieren von längerfristiger Natalizumab-Behandlung

Wer wegen seiner schubförmigen MS Natalizumab nimmt, sollte auch mittelfristig nicht ohne Not wieder zu Interferon wechseln, so das Fazit einer kleinen Schweizer Studie. Patienten würden auch nach einem Zeitraum von einem Jahr durch eine geringere Schubrate und einen milderen Krankheitsfortschritt deutlich profitieren.

Für die Studie wurden 19 Patienten mit schubförmig remittierender MS (Relapsing Remitting MS, RR-MS), die bereits mehr als 12 Monate Natalizumab erhalten hatten, in zwei Gruppen geteilt: 10 erhielten weiterhin Natalizumab, 9 wechselten zu Interferon Beta 1b (IFNB). In den darauffolgenden Monaten blieben 78% der Inferferon-Tester schubfrei, aber 100% der Natalizumab-Probanden. Auch der durch neue T2-Herde im Magnetresonanztomogramm erkennbare Krankheitsfortschritt zeigte einen Unterschied: in der Interferon-Gruppe hatten 25% keine neuen T2-Herde, in der Natalizumab-Gruppe immerhin knapp 63%. Es gab bei allen Teilnehmern im Testzeitraum keinerlei ernste Nebenwirkungen.

Von dem Therapie-Doppel profitierten sogar beide Gruppen

Interessant war außerdem, dass auch die Interferon-Probanden während der Studienphase signifikant weniger Schübe als vor ihrer Natalizumab-Einnahme hatten. Ob das an einer schützenden Wirkung durch die vorangegangene Natalizumab-Behandlung lag oder am Interferon selbst, konnte nicht abschließend geklärt werden. Trotzdem scheint in einigen Fällen eine solche De-Eskalation (Wechsel vom stärkeren auf das sanftere Medikament) vorteilhafter zu sein, als z.B. keinerlei Therapie zu starten.

Zugrundeliegende Studie

Interferon beta 1b following natalizumab discontinuation: one year, randomized, prospective, pilot trial. BMC Neurol. 2013 Aug 2

Kommentar Natalizumab längerfristig nehmen?

Wie ja meistens, hat auch diese Untersuchung Plus- und Minuspunkte: Sehr kleine Teilnehmerzahl und keine Plazebogruppe…. Dafür ansonsten nach allerbesten Studienvoraussetzungen durchgeführt (nicht-Pharma-finanziert, Langzeitstudie, randomisiert, prospektiv….). Ansonsten hätte die Veröffentlichung es auch nicht in das international hochgeschätzte British Medical Journal Neurology geschafft.

Wenn es darum geht, welche Therapien die MS künftig am besten in den Griff bekommen, stehen die Nebenwirkungen (wie bei Natalizumab z.B. die seltene, aber spezifische sogenannte Progressive multifokale Leukenzephalopathie) nicht immer im Zentrum der Diskussion. Für den einzelnen MS-Patienten bleiben diese natürlich ein Thema. Trotzdem kommt man auch als Medikamenten-Skeptiker und bei kritischer Suche nach der individuell bestmöglichen Behandlung auch an solchen – ja durchaus positiven, Mut machenden – Werten und Ergebnissen einfach nicht vorbei.

Quellen:

• Tysabri^® prescribing information (2020). Herausgeber: Biogen GmbH. www.tysabri.com.