Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika sind Säuren. Sie reichern sich deshalb und wegen ihrer hohen Eiweißbindung besonders in Gewebe mit niedrigem pH-Wert an (in nichtdissoziierter Form). Aus diesem Grund sind sie in besonders hohen Konzentrationen in entzündetem Gewebe nachweisbar, wo sie der Entzündung entgegenwirken.

Hohe Konzentrationen ergeben sich auch in der Magenschleimhaut und in den Nieren. Aus dieser Tatsache ergeben sich wesentliche Nebenwirkungen. So geht durch Wegfall der lokalen Prostaglandinsynthese deren magenschleimhautschützende Wirkung (verminderte Schleimproduktion und verminderte Durchblutung der Magenwand) verloren, was zu Magenulzerationen (Magenulkus, ulcus ventriculi) und späterer Magenblutung führen kann.

Aus historischen Gründen werden die sauren antiphlogistischen antipyretischen Analgetika auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bzw. NSAID (non steroidal anti-inflammatory drug) genannt. Ursprünglich wurden Steroide zur Behandlung der chronischen Entzündung beim Rheumatismus eingesetzt. Mit der Entdeckung der entzündungshemmenden Eigenschaft der nichtopioiden Analgetika hielten nun letztere Substanzen zunächst Einzug in die Rheuma-Behandlung. Erst später wurden sie verbreitete Schmerz- und Fiebermittel.

Wirkung und Nebenwirkungen

• Die NSAR hemmen Symptome von Entzündungsprozessen wie Schmerz und Schwellung, senken in unterschiedlichem Ausmaß Fieber (Antipyretika) und hemmen das Verklumpen der Blutplättchen (Thrombozytenaggregation).
• Die am häufigsten zu beobachtenden Nebenwirkungen der NSAR sind Magenschleimhautschädigungen mit Ulcusbildungen durch die Hemmung von Prostaglandin E2 (PGE 2) sowie nierenschädigende Wirkungen bei Langzeittherapie.
• Sie wirken durch die Blockade des Enzyms Cyclooxygenase (COX) und die dadurch verhinderte Synthese von Eicosanoiden. Sie hemmen somit nicht alle Phasen der Entzündung wie die steroidalen Antiphlogistika (Glukokortikoide). Diese blockieren die Produktion der Arachidonsäure und verhindern somit auch die Synthese der Leukotriene.
• In kleinen Dosen (100 bis 200 mg Acetylsalicylsäure täglich) wird nach Resorption die COX-1-vermittelte Thromboxansynthese der Thrombozyten langfristig irreversibel ausgeschaltet, so dass die Gerinnungsfähigkeit des Blutes eingeschränkt ist. Niedrige Dosierungen der Acetylsalicylsäure werden zum Schutz vor Herzinfarkt oder Hirninfarkt verschrieben. Die Thrombozyten sind nicht in der Lage, neue COX-Moleküle zu synthetisieren, da sie kernlose Zellfragmente darstellen. Die gerinnungshemmende Wirkung hält etwa eine Woche lang an, während zum Beispiel die Kopfschmerzen längst wieder zurückgekehrt sein können.
• Acetylsalicylsäure ist für Kinder unter 12 Jahren wegen des nicht auszuschließenden lebensbedrohlichen Reye-Syndroms kontraindiziert.
• Bei disponierten Patienten kann durch das erhöhte Angebot von Leukotrienen ein Analgetikum-Asthma ausgelöst werden. Darum stellt Asthma bronchiale eine Kontraindikation dar.
• Im Jahr 2004 entstand im Verlauf einer Studie in den USA der Verdacht, dass eine längere Einnahme von Vioxx^® (Rofecoxib, ein selektiver COX-2-Inhibitor) das Risiko eines Herzinfarkts deutlich erhöht. Vioxx^®wurde deshalb im September 2004 vom Markt genommen.
• Im November 2006 kam mit Lumiracoxib ein COX-2-Inhibitor auf den Markt, der von der Struktur her nicht den anderen Coxiben, sondern Diclofenac ähnelt; ob deshalb das Risiko der kardiovaskulären (Herz- und Gefäßsystem betreffenden) Nebenwirkungen geringer ist, blieb ungeklärt. Wegen gravierender Leberschäden ist das Mittel inzwischen wieder vom Markt genommen worden.
• Der COX-2-Hemmer Valdecoxib wurde inzwischen vom Markt genommen, der COX-2-Hemmer Etoricoxib in den USA wegen Sicherheitsbedenken nicht zugelassen. Der mit Valdecoxib verwandte parenterale COX-2-Hemmer Parecoxib ist in der Schweiz wegen Sicherheitsbedenken vom Markt genommen worden und in den USA nicht zugelassen.
• Die gesetzlichen Krankenversicherungen wenden jährlich fast 125 Mio. Euro für die Behandlung gastrointestinaler Nebenwirkungen der NSAR auf. 1.100 bis 2.200 Menschen sterben in Deutschland jährlich an gastrointestinalen Komplikationen (Schätzungen). Die Dunkelziffer dürfte deutlich höher liegen.

Salicylate

Zur Substanzgruppe der Salicylate gehören:

• Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin^®), wichtigster Vertreter
• 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin), entzündungshemmendes Darmmittel
• Diflunisal, in Deutschland nicht erhältlich
• Ethenzamid (2-Ethoxybenzamid), nur als Kombinationspartner in einem Grippemittel
• Salicylamid, in Deutschland nicht erhältlich
• Salacetamid, in Deutschland nicht erhältlich

Acetylsalicylsäure (ASS) – seit 1899 als Arzneimittel eingeführt – ist für die orale und intravenöse Verabreichung verfügbar. Außer der Anwendung bei entzündungsbedingtem Schmerz bietet sich durch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung die Anwendung zur Vorbeugung von Mikroembolien im Zusammenhang mit Herzinfarkt und zerebralem ischämischen Insult (Schlaganfall) an.

Anthranilsäure-Derivate

Anthranilsäure-Derivate sind strukturell eng mit den Salicylsäurederivaten verwandt. Hierzu gehören:

• Etofenamat, (Rheumon^®)
• Mefenaminsäure
• Flufenaminsäure
• Tolfenaminsäure
• Meclofenaminsäure

Arylessigsäure-Derivate

Zu den Arylessigsäure-Derivaten gehören:

• Diclofenac (Voltaren^®)
• Indometacin
• Aceclofenac (Beofenac^®), soll knorpelaufbauend wirken
• Acemetacin, (Rantudil^®), Prodrug
• Lonazolac (Argun^®)
• Tolmetin, in Deutschland nicht erhältlich
• Ketolorac, nur in Augentropfen verwendet
• Lumiracoxib, (Prexige^®), starke COX-2-hemmende Wirkung (→ Coxibe)
• Bufexamac
• Felbinac, (Spalt^® Mobil Schmerzgel)

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika

Diclofenac kann zu Leber- und Nierenschädigung führen sowie typischerweise zu Magenschleimhautschädigung (verminderte Schutzwirkung der Prostaglandine dort).

Arylpropionsäure-Derivate

Zu den Arylpropionsäure-Derivaten gehören:

• Ibuprofen (Aktren^®, Dolormin^®, Advil^®, Spalt^® Flüssigkapseln)
• Ketoprofen, (Gabrilen^®, Phardol^® Schmerz-Gel)
• Naproxen (Aleve^®)
• Dexketoprofen (Sympal^®), nur Analgetikum
• Flurbiprofen
• Dexibuprofen
• Tiaprofensäure

Ibuprofen wird gern zur Therapie chronischer Gelenkschmerzen (z. B. Rückenschmerzen) verabfolgt.

Dexketoprofen und Dexibuprofen sind die optisch rechtsdrehenden Enantiomere der Racemate Ketoprofen bzw. Ibuprofen. Obwohl auf die allgemeine Gefährdung hinsichtlich eines akuten Nierenversagens durch alle NSAR hingewiesen wird, kann das Mittel gut in der postoperativen Schmerztherapie eingesetzt werden. Günstig ist sein schneller Wirkungseintritt, der etwa 15 Minuten nach oraler Gabe einsetzt (Zum Vergleich: Paracetamol oral nach 2 Stunden). Eine Injektionslösung liegt inzwischen auch vor für die i. v.- oder i. m.-Gabe bei mittelstarken bis starken Schmerzen.

Oxicame

Zu den Oxicamen gehören:

• Piroxicam, (Felden^®)
• Meloxicam, (Mobec^®)
• Lornoxicam
• Isoxicam
• Tenoxicam

Pyrazolidindione

Pyrazolidindione sind vom Grundgerüst ähnlich den Pyrazolonen, allerdings sauer und damit zu den NSAR zu zählen. Vertreter sind:

• Phenylbutazon (Ambene^®)
• Oxyphenbutazon, in Deutschland nicht erhältlich
• Kebuzon, in Deutschland nicht erhältlich
• Sulfinpyrazon, in Deutschland nicht erhältlich
• Mofebutazon (Mofesal^®)
• Azapropazon, in Deutschland nicht erhältlich

Diese Arzneistoffe erfahren aufgrund schwerer Nebenwirkungen (Agranulozytose) nur stark eingeschränkte Anwendung.

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